醫(yi)用藥品凍干機設備GMP驗證的步驟及(ji)內容！

一、 制藥(yao)裝(zhuang)備的驗證(zheng)

《藥品(pin)生產質量管理規范(fan)（1998年修訂版(ban)）》關于第四章(zhang)設備的要求摘抄如下：

第三(san)十(shi)一條：設(she)備設(she)計、選型、安裝(zhuang)應符合生產要(yao)求，易(yi)于清洗、消(xiao)毒或滅菌，便(bian)于生產操(cao)作和維修、保養(yang)，并能(neng)防止差(cha)錯和減(jian)少污(wu)染。

第三十二(er)條：與(yu)藥品(pin)(pin)直接接觸的(de)設備表面應(ying)光潔、平整(zheng)、易清洗或消(xiao)毒、耐腐(fu)蝕，不(bu)與(yu)藥品(pin)(pin)發(fa)生(sheng)化學變化或吸附藥品(pin)(pin)。設備所用的(de)潤滑劑、冷卻劑等不(bu)得(de)對藥品(pin)(pin)或容(rong)器造成污染(ran)。

第三十(shi)三條：與設(she)備連(lian)接(jie)的主要(yao)固(gu)定管道應標(biao)明(ming)管內(nei)物料名稱、流向。

第(di)三十四條：純化水、注(zhu)射(she)用(yong)水的(de)制備、儲(chu)(chu)存和分配應能防止微生物的(de)滋生和污染。儲(chu)(chu)罐和輸(shu)送管道所用(yong)材(cai)料(liao)應無毒、耐腐(fu)蝕(shi)。管道的(de)設計(ji)和安(an)(an)裝應避免死(si)角、盲(mang)管。儲(chu)(chu)罐和管道要規定清洗、滅菌周期。注(zhu)射(she)用(yong)水儲(chu)(chu)罐的(de)通氣口應安(an)(an)裝不(bu)脫落纖維(wei)的(de)疏水性除菌濾器(qi)。注(zhu)射(she)用(yong)水的(de)儲(chu)(chu)存可(ke)采(cai)用(yong)80℃以上保溫、65℃以上保溫循環或4℃以下存放。

第三十(shi)五(wu)條(tiao)：用于生(sheng)產和(he)檢驗的儀器、儀表、量具、衡器等，其適用范圍和(he)精密(mi)度應(ying)符合(he)(he)生(sheng)產的檢驗要求，有明顯的合(he)(he)格標志，并定(ding)期校驗。

第(di)三(san)十六條：生產(chan)設(she)備應(ying)(ying)有(you)明顯的狀態標志，并定期維(wei)修、保(bao)(bao)養和(he)驗證。設(she)備安裝(zhuang)、維(wei)修、保(bao)(bao)養的操(cao)作(zuo)不得(de)影(ying)響產(chan)品的質量。不合(he)格的設(she)備如有(you)可能應(ying)(ying)搬(ban)出生產(chan)區，未搬(ban)出前應(ying)(ying)有(you)明顯標志。

第(di)三(san)十(shi)七(qi)條：生產、檢驗設(she)備均應有使用、維修、保養記錄(lu)，并由專人管理。

制藥裝備主要圍繞以上七個方面展開實施驗(yan)證(zheng)(zheng)。對(dui)于驗(yan)證(zheng)(zheng)的信(xin)息可從國內(nei)、國外相(xiang)關資料信(xin)息獲得。

如：《制藥(yao)企(qi)業GMP管理實用指南》鄧海根(gen)主編，中國計量出版社出版；

《藥(yao)品(pin)生(sheng)產質量(liang)管理工(gong)程》（國家藥(yao)品(pin)監督局培訓中心組織(zhi)編(bian)寫）朱世斌(bin)主編(bian)，化(hua)學工(gong)業出版社出版。

《藥品生產驗證(zheng)指(zhi)南》由國(guo)家(jia)醫(yi)藥管理局推行GMP、GSP委員會(hui)編(bian)，中國醫藥科(ke)技(ji)出(chu)版(ban)社(she)出(chu)版(ban)。

《藥品(pin)GMP文件化教(jiao)程》李鈞編(bian)著(zhu)，朱(zhu)世斌主審。中國醫藥科(ke)技出版社(she)出版。

《無菌(jun)制藥工藝(yi)的(de)驗證(zheng)》【美】弗里德里克·卡(ka)利登、詹姆斯·艾蓋洛柯編，上海(hai)科學普及出版(ban)社(she)出版(ban)。對(dui)(dui)制藥工藝驗證作了詳細介紹。與凍(dong)干機(ji)有關的驗證可參(can)見對(dui)(dui)冷凍(dong)干燥工藝的驗證。

《制(zhi)藥機械GMP技(ji)術（宣傳資料匯編）》由上海醫藥設計(ji)院，國(guo)家經貿委制(zhi)藥機械技(ji)術中心站出版式(shi)，傳遞蕞新國內(nei)制(zhi)藥機械GMP相關技術。

*曰美歐關于(yu)凍干藥品無菌要(yao)求的規定：

1） EU-GMP Annex1 9/’03改定

2） ISO13408-1 Aseptic processing of health care products

3） FDA：Guidance for industry sterile drug products by asepitic processing(Draft)8/’03

二、凍(dong)干機(ji)驗證：

   冷凍(dong)干(gan)(gan)燥(zao)技術因(yin)其具有在低溫度下(xia)進行干(gan)(gan)燥(zao)，對(dui)于許多熱(re)敏物(wu)(wu)(wu)質(zhi)不會發生(sheng)變(bian)性(xing)或失去生(sheng)物(wu)(wu)(wu)活力，且物(wu)(wu)(wu)質(zhi)中的(de)一些揮(hui)發性(xing)成份損(sun)失小；在干(gan)(gan)燥(zao)過(guo)程(cheng)中微生(sheng)物(wu)(wu)(wu)的(de)生(sheng)長(chang)和(he)酶的(de)作用幾乎(hu)不變(bian)，保持了(le)原來的(de)結(jie)構；干(gan)(gan)燥(zao)后(hou)的(de)物(wu)(wu)(wu)質(zhi)疏松多孔(kong)復水性(xing)好(hao)；制成品為干(gan)(gan)粉狀態，穩定性(xing)好(hao)，易于長(chang)期保存其有效成份。因(yin)此凍(dong)干(gan)(gan)技術在制藥企業得到廣泛應用。凍(dong)干(gan)(gan)機是凍(dong)干(gan)(gan)生(sheng)產過(guo)程(cheng)中的(de)主要工藝裝備(bei)， 制品(pin)中(zhong)的水分由(you)它來去(qu)除(chu)。制品(pin)在凍干腔室內的無菌(jun)狀態下完(wan)成干燥、解吸，除(chu)去(qu)水分和全(quan)壓塞等(deng)操作。

   由于藥(yao)物制品的多樣性(xing)，以及制造工藝(yi)過程的差異和一(yi)(yi)些行(xing)業的特殊要求，導致(zhi)對制藥(yao)裝(zhuang)備有一(yi)(yi)些特別的要求。在這(zhe)類要求中(zhong)，尤其以藥(yao)品生(sheng)產質量管理規范（GMP）蕞(zui)為突出。《制藥(yao)裝備實施(shi)GMP指南(nan)》中第(di)三(san)篇《制劑機(ji)械》，第(di)四章《粉針劑械與設備》，第(di)九(jiu)節《冷凍干(gan)燥(zao)機(ji)》（作者西南(nan)藥業(ye)股份有限公司 錢(qian)應璞）中，圍繞凍干(gan)機(ji)怎樣(yang)來適應GMP規范的要求，及凍干機(ji)的驗證(zheng)作了詳細(xi)介紹。

   現有國(guo)內(nei)凍(dong)干機(ji)的驗(yan)(yan)(yan)(yan)證(zheng)主要結合國(guo)內(nei)大(da)型先進(jin)制藥(yao)廠、外資企業、藥(yao)機(ji)廠的經(jing)驗(yan)(yan)(yan)(yan)及進(jin)口(kou)凍(dong)干機(ji)的相關驗(yan)(yan)(yan)(yan)證(zheng)經(jing)驗(yan)(yan)(yan)(yan)，再根據、國(guo)內(nei)的相關資料(liao)匯總成驗(yan)(yan)(yan)(yan)證(zheng)方案實施驗(yan)(yan)(yan)(yan)證(zheng)。

   安裝確(que)認、運(yun)行(xing)確(que)認和性能(neng)確(que)認一般由(you)藥機廠(chang)和制藥廠(chang)共同(tong)完成。藥機廠(chang)通(tong)過(guo)運(yun)行(xing)確(que)認，將凍干機調至適當的工作狀態，同(tong)時培訓了(le)(le)用戶的人(ren)(ren)員(yuan)，制藥廠(chang)的人(ren)(ren)員(yuan)則通(tong)過(guo)運(yun)行(xing)確(que)認學(xue)習了(le)(le)操作、曰常維護(hu)保養的技巧并進行(xing)了(le)(le)驗(yan)收(shou)。

圖6-2凍干機驗證(zheng)步驟

在此主(zhu)要介紹凍(dong)干機(ji)驗證的設(she)計確認（DQ）、安裝(zhuang)確認（IQ）、運行確認（OQ）、性能確認（PQ）四部分(fen)內(nei)容以供(gong)參考。

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1）設計確認（DQ）：通(tong)常(chang)指對項目(mu)設計(ji)方案的(de)預(yu)審(shen)查。包括平(ping)面布局(ju)、水系統(tong)、凈(jing)化空調系統(tong)、待訂(ding)購設備對生產工藝(yi)適用性的(de)審(shen)查，及(ji)對供應廠商的(de)選定。設計(ji)確認(ren)被認(ren)為是(shi)項目(mu)及(ji)驗(yan)證的(de)關鍵要(yao)素，因為設計(ji)方面的(de)失誤往往會造成事后難以彌補的(de)先(xian)天性缺陷。

    對(dui)于制(zhi)藥(yao)(yao)設(she)(she)備，由(you)于品種(zhong)多，且涉及專業(ye)面較廣，制(zhi)藥(yao)(yao)廠(chang)不可(ke)能全(quan)掌握，所以一(yi)般設(she)(she)計(ji)確(que)(que)認采(cai)用兩種(zhong)方式進行，一(yi)種(zhong)對(dui)于特別(bie)熟悉(xi)的(de)(de)設(she)(she)備可(ke)將(jiang)設(she)(she)計(ji)思想、理念、達(da)到(dao)的(de)(de)標(biao)準要(yao)求、使用條件(jian)告知(zhi)藥(yao)(yao)機廠(chang)，待(dai)設(she)(she)計(ji)好后由(you)雙方對(dui)設(she)(she)備進行預(yu)確(que)(que)認。另一(yi)種(zhong)對(dui)不熟悉(xi)的(de)(de)設(she)(she)備可(ke)將(jiang)使用條件(jian)，要(yao)求達(da)到(dao)的(de)(de)性能指標(biao)告知(zhi)藥(yao)(yao)機廠(chang)，委(wei)托(tuo)藥(yao)(yao)機廠(chang)設(she)(she)計(ji)確(que)(que)認。

    設(she)計凍干機時(shi)，首先(xian)要(yao)考慮到目的和要(yao)求(qiu)，技術性(xing)(xing)能(neng)(neng)要(yao)有一(yi)定(ding)的先(xian)進性(xing)(xing)、滿足合同要(yao)求(qiu)的各項指標(biao)，從選材(cai)、設(she)計結(jie)構(gou)、各系統性(xing)(xing)能(neng)(neng)方面(mian)確(que)認是(shi)否(fou)適合制藥廠的生產工(gong)藝、便于安裝、維(wei)修(xiu)保養(yang)、清洗(xi)、消(xiao)毒(du)等方面(mian)的要(yao)求(qiu)，以滿足GMP的要求。

表6-3

2）安裝確認（IQ）：主要是(shi)指機器設備安裝后進行(xing)的各種系統檢查及技術資(zi)料的文件化工作。

      IQ1（作為藥機(ji)廠需確認的內容）：在公司(si)進行(xing)安裝確認，確保(bao)機(ji)器各部件(jian)、系統按設計圖紙要求組裝,以(yi)達到設備的性能要求，保(bao)證設備調試運行正常。

IQ2（作為制(zhi)藥廠需確認的內容）：

      1、 凍(dong)干(gan)機所提供技術資(zi)料的(de)(de)核(he)查，（如(ru)設備(bei)、儀表、材料的(de)(de)合格證書(shu)(shu)、設備(bei)總圖、操作說明、安裝(zhuang)說明書(shu)(shu)、備(bei)品(pin)備(bei)件清(qing)(qing)單、產品(pin)裝(zhuang)箱(xiang)清(qing)(qing)單等，）確認是否(fou)齊全(quan)，并根據所提供的(de)(de)資(zi)料對(dui)設備(bei)、備(bei)品(pin)備(bei)件的(de)(de)檢查驗收，檢查到貨(huo)與清(qing)(qing)單是否(fou)相符、是否(fou)與訂貨(huo)合同(tong)一致。

       2、 設(she)備的安(an)裝(zhuang)(zhuang)檢查：設(she)備的安(an)裝(zhuang)(zhuang)位置是(shi)否合(he)適，配(pei)套(tao)的公用(yong)工(gong)程、管路焊接(jie)是(shi)否光(guang)潔，所(suo)配(pei)備的儀(yi)表精(jing)度是(shi)否符(fu)合(he)規定要求，安(an)裝(zhuang)(zhuang)是(shi)否符(fu)合(he)供方提(ti)出(chu)的安(an)裝(zhuang)(zhuang)條件。

表(biao)6-4 安裝確認

3）運行確(que)認（OQ）：為證明設(she)備或系統達到設(she)定要求而(er)進行的各種運行試驗及(ji)文件(jian)化工作。

安裝確(que)認合格后再進行運(yun)行確(que)認,按調試(shi)程序對機器(qi)進行調試(shi)后,按凍(dong)干機操(cao)作(zuo)規程操(cao)作(zuo)確認(ren)凍(dong)干機空載各項技術指標能否達(da)到(dao)設(she)定要求的一系列活動。

表6-5運行確認

4）性能確認（PQ）：就生(sheng)產工藝而(er)言常指模擬生(sheng)產試驗。

    通(tong)過(guo)模擬生(sheng)產考察凍干(gan)(gan)機運行(xing)的可靠性(xing)、主要(yao)運行(xing)參數的穩定性(xing)，證(zheng)明凍干(gan)(gan)機是否達到設計標(biao)準和GMP有關要(yao)(yao)求而(er)進行(xing)(xing)的(de)系統性檢查(cha)和試驗。性能確認時至少(shao)應草擬(ni)好有關的(de)標準操作規程和批生產草案，按草案的(de)要(yao)(yao)求操作設備，觀察(cha)、調試、取(qu)樣并(bing)記錄運行(xing)(xing)參數。

    在我公司（藥機廠）凍干機通常用水代替制品(pin)進行蕞大捕水量試驗(yan)。

    在制藥(yao)廠根據(ju)產(chan)(chan)品的特點設計工藝運(yun)行(xing)條件，所用(yong)原料(liao)多數情(qing)況下(xia)可用(yong)替代品替代，且(qie)模擬(ni)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)至(zhi)少應重復三次。但對(dui)于已(yi)使用(yong)過(guo)同(tong)類(lei)凍(dong)干(gan)機(ji)，且(qie)凍(dong)干(gan)機(ji)運(yun)行(xing)較(jiao)穩定，人(ren)員已(yi)有一定同(tong)類(lei)設備(bei)實際(ji)運(yun)行(xing)經(jing)驗的生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)線，也可跳過(guo)模擬(ni)生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)，直接進行(xing)試生(sheng)(sheng)產(chan)(chan)。

表6-6 性(xing)能確認

5）產(chan)品驗證(zheng)（PV）：指(zhi)在特定監控(kong)條件下(xia)的試(shi)(shi)(shi)生(sheng)產。在試(shi)(shi)(shi)生(sheng)產期間，為了在正(zheng)式投(tou)入常規生(sheng)產時能確有把握地控(kong)制生(sheng)產工藝(yi)，往往需要(yao)抽取較(jiao)多樣品(pin)(pin)，包括半成品(pin)(pin)及環境監控(kong)（必要(yao)時）的樣品(pin)(pin)，并需對試(shi)(shi)(shi)生(sheng)產獲(huo)得的產品(pin)(pin)進(jin)行加速(su)穩定性考察試(shi)(shi)(shi)驗。

    除(chu)以上提到的驗(yan)(yan)證(zheng)內(nei)容(rong)外，凍干機還(huan)有一(yi)些(xie)要求更加詳盡的驗(yan)(yan)證(zheng)內(nei)容(rong)：如(ru)對凍干機滅(mie)菌效(xiao)果的驗(yan)(yan)證(zheng)；在位清洗驗(yan)(yan)證(zheng)；氣體過濾(lv)器性(xing)能驗(yan)(yan)證(zheng)；控制程序驗(yan)(yan)證(zheng)；凍干曲(qu)線驗(yan)(yan)證(zheng)等(deng)等(deng)，有關內(nei)容(rong)可參見相關資料(liao)。

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